Im Jahr 1970 änderte der amerikanische Motorradrennsportverband AMA (American Motorcyclist Association) das Reglement im Flat Track. Für Harley-Davidson bedeutete das, dass der bislang erfolgreich eingesetzte seitengesteuerte Motor schleunigst ersetzt werden musste.
Ein 750er OHV-Motor musste her. Die Wahl fiel auf den Zweizylinder-V-Motor, der bereits in der Rennmaschine XLR eingesetzt wurde. Entsprechend modifiziert konnte er in das Chassis der alten KR-Maschine gepflanzt werden. Die Peripherie des Racers wurde mit Komponenten von Ceriani und Girling und zahlreichen Fiberglasteilen veredelt, was das Gewicht der XR-750 auf 134 Kilogramm drückte. Tank und Heckbürzel erstrahlten in 70er-typischem Orange.
200 Einheiten stellte Harley-Davidson her, um die Mindeststückzahl des AMA-Reglements zu erfüllen. Der Preis einer XR-750 lag damals bei 3200 US-Dollar.
Nach erfolgreichem Debut wurde die XR-750 bereits im Jahr 1972 gründlich überarbeitet. Leichtmetallzylinder und -köpfe erlaubten eine höhere Verdichtung und ließen die thermischen Probleme der mit Grauguss-Komponenten ausgestatteten Ur-XR der Vergangenheit angehören.
Die Modellpflege umfasste auch einen umgedrehten hinteren Zylinder, wodurch nun beide Vergaser rechts und die Krümmer links montiert werden konnten. Letztere mündeten in ein hoch montiertes Endrohr.
Zwischen 1972 und 2008 entschied die ständig weiter optimierte XR-750 von 37 AMA Grand National Championships 29 für sich. Auf ihr Konto gehen mehr Rennsiege, als jedes andere Motorrad in der Geschichte der AMA zu verbuchen hat, was ihr den Titel »Erfolgreichste Rennmaschine aller Zeiten« sicherte. Stuntman Evel Knievel vollführte seine spektakulärsten Sprünge auf ihr.
Inspiriert von der Werksmaschine gingen 1983 die XR 1000 und 2008 die XR 1200 in Serie.
Auch wenn immer noch zahlreiche XR-750 im us-amerikanischen Bahnsport im Einsatz sind, das Harley-Werksteam setzt – nicht zuletzt durch den Druck von Konkurrent Indian – mittlerweile auf das Nachfolgemodell XG 750R, das von einem modifizierten Revolution-X-Motor aus den Street-Modellen angetrieben wird.
